作者：北京大學(xué)第三醫(yī)院 杭婧2023年8月4日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授、第三醫(yī)院特聘教授姜長濤團隊，北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰院士團隊，北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院雷曉光教授團隊與合作者，在Science上共同發(fā)表了題為《腸道菌源宿主同工酶分析揭示菌源DPP4作為抗糖尿病新靶點》（‘Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target’）的重要研究成果，揭示了腸道菌群如何影響西格列汀臨床響應(yīng)性、腸道菌源宿主同工酶跨物種調(diào)控代謝性疾病的新機制，為解開西格列汀臨床響應(yīng)性之謎提供了答案。腸道微生物作為連接人體內(nèi)外環(huán)境的橋梁，已被證實在多種人類代謝性疾病中發(fā)揮了關(guān)鍵的角色。盡管當前的腸道微生物研究主要關(guān)注其產(chǎn)生的小分子代謝物對機體的影響，但其他功能分子，如蛋白質(zhì)的研究相對缺乏。腸道共生菌的多種酶在代謝物的生成和代謝過程中具有重要的作用。此外，這些菌源酶不僅具有多種與代謝物無關(guān)的功能，其在代謝性疾病中的作用仍然尚不清晰。喬杰院士與合作者團隊首次提出了腸道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI）這一新的科學(xué)概念，并發(fā)現(xiàn)這種菌源宿主同工酶在腸道中廣泛存在，能夠有效模擬宿主酶的功能，并在疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究人員發(fā)現(xiàn)菌源二肽基肽酶4（DPP4）可以通過分泌進入宿主體內(nèi)并分解活性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），進而誘導(dǎo)糖耐量異常。同時，他們發(fā)現(xiàn)宿主DPP4抑制劑西格列汀無法有效抑制菌源DPP4的活性。如果患者體內(nèi)菌源DPP4富集，將會降低西格列汀的臨床治療效果。這一發(fā)現(xiàn)揭示了西格列汀臨床響應(yīng)性的個體差異的機制，并找到了關(guān)鍵的作用靶點。研究人員進一步通過高通量篩選十萬種化合物，發(fā)現(xiàn)Daurisoline-d4（Dau-d4）能通過特異性抑制菌源DPP4，增加活性GLP-1水平，從而降低血糖。這為后續(xù)的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供了新的研究思路和方向。這一研究構(gòu)建了從靶點發(fā)現(xiàn)到機制驗證，再到藥物篩選和療效驗證的全鏈條研究體系，為理解代謝性疾病的發(fā)生機制，提高代謝性疾病藥物治療效果，甚至發(fā)現(xiàn)新的治療方法提供了可能。腸道菌源宿主同工酶跨物種調(diào)控宿主代謝性疾病北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士后汪鍇、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生張志威、北京大學(xué)第三醫(yī)院杭婧副研究員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院劉佳教授、北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院博士郭富生為共同第一作者；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院特聘教授姜長濤，北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰院士，北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院雷曉光教授，美國國立衛(wèi)生研究院Frank Gonzalez研究員，首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院王廣教授為共同通訊作者。本研究得到女性生育力促進全國重點實驗室、血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國重點實驗室的大力支持，并由國家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心、重點項目、杰出青年科學(xué)基金以及國家重點研發(fā)計劃基金等資助。原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787共同第一作者杭婧北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)科副研究員、助理教授、博士生導(dǎo)師北京市科技新星主要研究方向：生殖和妊娠障礙的結(jié)構(gòu)機制與代謝調(diào)控研究共同通訊作者喬杰中國工程院院士北京大學(xué)常務(wù)副校長北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部主任北醫(yī)三院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院院長北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師主要研究方向：女性生育力促進